高皮质醇症

　　皮质醇症即皮质醇增多症也叫克兴氏综合征(Cushings syndrome)。是最常见的肾上腺皮质疾病，是由于肾上腺皮质长期、过量分泌皮质醇引起的临床综合征。皮质醇症可发生于任何年龄，但好发于20-45岁年龄段，女性多于男性，男女比例为1∶3-1∶8。
　　1  皮质醇症的分类
　　皮质醇症临床上主要可分为促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropic hormone, ACTH)依赖性和非依赖性两大类[1]，但还有一类称为假性克兴氏综合征。
　　1.1  ACTH依赖性皮质醇症  通常有三种原因：①下丘脑垂体或垂体外的肿瘤组织分泌过量ACTH或促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropinreleasing hormone, CRH)，引起双侧肾上腺皮质增生并分泌过量的皮质醇。最常见者为垂体分泌过量ACTH引起的克兴氏综合征(Cushings disease)，约占皮质醇症的75%-85%。②垂体以外(异位)肿瘤分泌ACTH，导致双侧肾上腺皮质增生并过量分泌皮质醇，大多为各种肿瘤引起。有组100例异位ACTH报道，主要有肺癌(52%)、胰腺癌或类癌(11%)、胸腺瘤(11%)、支气管腺瘤(5%)、嗜铬细胞瘤(3%)、甲状腺癌(2%)、肝癌(2%)、前列腺癌(2%)、卵巢癌(2%)、未分化纵隔癌(2%)，乳房癌、腮腺癌、食管癌、副交感神经节瘤、交感神经节瘤各1例，另有3例原发部位不明[1]。异位分泌的ACTH常为难以抑制的较高水平，肾上腺受到比垂体ACTH肿瘤更大的刺激，肾上腺细胞的肥大、核多形性变和增生更明显。③异位分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）。 　　1.2  ACTH非依赖性皮质醇症  是由肾上腺皮质肿瘤或增生导致自主分泌过量皮质醇引起。肾上腺皮质腺瘤和腺癌，分别占皮质醇症的10%和6%。两者自主性分泌过量的皮质醇，而使下丘脑CRH和垂体前叶的ACTH细胞处于抑制状态。由于缺少ACTH的生理刺激，肿瘤以外的肾上腺(包括同侧和对侧)均呈萎缩状态。肾上腺结节增生可为肉眼可见的大结节和显微镜下可见的微结节，占皮质醇症的1%以下。由于是肾上腺自主分泌皮质醇，患者血中ACTH水平低，大剂量地塞米松抑制试验不被抑制。
　　1.3  假性克兴氏综合征  约80%的严重抑郁症患者和慢性酗酒者可引起假性克兴氏综合征，询问病史时应注意鉴别。还需注意排除由于长期应用皮质激素或含皮质激素的药物引起的外源性皮质醇症，尤其是长期应用含皮质激素的冷霜或洗液等。
　　2  皮质醇症的诊断
　　2.1  临床表现  皮质醇症的主要表现有向心性肥胖、多血质、高血压、继发性糖耐量降低和(或)糖尿病、肌肉萎缩、多毛、月经失调或继发性闭经、性功能障碍、紫纹、满月脸、骨质疏松、病理性骨折、痤疮、色素沉着、水肿、头痛、伤口不愈等。儿童常见为体重增加和生长发育迟缓。成人出现男性女性化或女性男性化时应怀疑有肾上腺皮质癌[2]。典型患者的向心性肥胖可表现为满月脸、水牛背、悬垂腹和锁骨上窝脂肪垫，这是由于过量皮质醇引起脂肪代谢异常和脂肪分布异常的结果。由于皮质醇有明显的储钠排钾作用和伴有脱氧皮质酮和皮质酮等弱盐皮质激素分泌的增加，患者血容量扩大，体内总钠升高，排钾增多，使其血压升高，血钾降低，尿钾增加。除上述临床表现外，有些患者还可出现精神异常，严重者可类似于抑郁症和精神分裂症。克兴氏综合征伴男性化是肾上腺皮质癌区别于肾上腺皮质腺瘤的主要特征。这是由于腺瘤细胞比较单一，只分泌皮质醇，雄激素的分泌低于正常。而肾上腺腺癌细胞不仅分泌大量皮质醇，还分泌较多量的雄激素。有些皮质癌患者分泌的醛固酮、脱氧皮质酮和雌二醇的量也高于正常而出现相关的症状和体征。Daitch等[4]报道40例肾上腺克兴氏综合征患者中，女性为多，左侧为多。腺瘤和腺癌患者均存在混合性内分泌症状，但肿瘤直径[(3.3±1.0 vs. 8.6±4.5)cm]和年龄[(39.6±14.4 vs. 51.5±16.6)岁]为良恶性肿瘤的指标。有20%-30%功能性肾上腺皮质癌表现为男性化症状。在成人为主的研究组中，纯男性化只占3%-5%，而在小儿患者中男性化症状占72%[2]。女性男性化表现为多毛、月经稀少、囊性痤疮、肌肉过多、声音低沉、脱发、性欲增强、阴蒂肥大等。单纯分泌睾酮的肿瘤在女性中发生率较高，肿瘤常较小(<6cm)[4]。
　　2.2  实验室检查
　　2.2.1  血和尿的皮质醇测定  正常人ACTH分泌后，血浆皮质醇有昼夜变化，8∶00am升高达5-25μg/dl，8∶00pm降至<10μg/dl。皮质醇症患者的血浆皮质醇含量可无昼夜变化，或虽有变化，但基础水平较高。肾上腺皮质癌表现为皮质醇增多者，90%以上患者尿液游离皮质醇超过200μg/24h，而正常人应低于100μg/24h。诊断皮质醇症最直接和可靠的指标是测定24h尿皮质醇含量。为提高测定的正确性，有学者提倡作连续2-3d测定后取平均值[2]。最常用的类固醇测定为24h尿液17羟皮质类固醇(17OH)和17酮类固醇(17KS)、血浆去氢异雄酮(DHEA)和去氢异雄酮的硫酸盐衍生物(DHEAS)。肾上腺引起的男性化可测定血清肾上腺雄激素(DHEA和DHEAS)和24h尿17KS明确临床诊断。
　　2.2.2  小剂量地塞米松抑制试验(lowdose dexamethasone suppression test, LDDST)  用作定性试验，当患者24h尿皮质醇含量升高，应作LDDST。方法为每6h口服地塞米松0.5mg，共2d，可使尿17-OH、尿游离皮质醇(UFC)或血浆皮质醇明显下降(<5μg/dl)。如用简化的过夜地塞米松抑制试验，则在晚间23∶00-0∶00一次性口服地塞米松1mg，测定次晨8∶00am血浆皮质醇的水平。目前LDDST主要用于24h皮质醇分泌均衡的患者，尤其用于鉴别假性克兴氏综合征。如可抑制，则为假性皮质醇症，而真性克兴氏综合征不被抑制。如需决定是ACTH依赖性的还是非依赖性的，应同时测定血浆ACTH和皮质醇。如血浆ACTH>50pg/mL，皮质醇分泌为ACTH依赖性，则患者有克兴氏综合征、垂体或下丘脑病变，或异位的分泌ACTH病变。如血浆皮质醇升高(>50μg/dl)而ACTH呈低水平(<5pg/mL)，则皮质醇分泌是ACTH非依赖性的，很可能是腺瘤型皮质醇症或腺癌。血浆ACTH和皮质醇测定的最佳时间为凌晨0∶00-2∶00(水平最低)。
　　2.2.3  大剂量地塞米松抑制试验(highdose dexamethasone suppression test, HDDST)  用于皮质醇症的病因鉴别。方法为：每6h口服地塞米松2mg，共2d。如24h尿中UFC和17-OH含量能被抑制50%以上，则可诊为垂体性克兴氏综合征；如不被抑制，则为肾上腺腺瘤、皮质癌或异位ACTH肿瘤。也有学者提倡用过夜的HDDST，即在半夜一次服用8mg地塞米松，次日晨血皮质醇降低50%以上为被抑制。临床上发现，血皮质醇越高者对HDDST反应越差，极少数患者可对地塞米松抑制试验产生矛盾反应。
　
　　2.2.4  甲吡酮刺激试验(metapyrone stimulation tests)  主要用于皮质醇症的病因鉴别。甲吡酮为11β羟化酶的抑制剂，可阻断11去氧皮质醇转化为皮质醇，而使血浆皮质醇下降，垂体分泌更多的ACTH，尿中17OH浓度升高。方法为：每4h口服甲吡酮750mg，共6次。测定服药前一天、服药当天和次日的24h尿17-OH，服药前、后血ACTH、皮质醇和11去氧皮质醇的水平。该试验可鉴别垂体性克兴氏综合征和异位ACTH分泌病变。
　　2.2.5  岩部静脉窦插管(petrosal venous sinus catheterization)测定ACTH  垂体肿瘤插管引流的岩下静脉标本中ACTH明显高于外周静脉血ACTH的水平，尤其是可以明确分泌ACTH微腺瘤在垂体内的定位，有利于手术切除。
　　2.2.6  CRH兴奋试验  与HDDST一起应用，可提高对ACTH依赖性皮质醇症的鉴别能力。方法为：一次性静脉注射人工合成的羊CRH141 100μg，分别测定注射前30min、注射时、注射后30、60、90、120min血ACTH和皮质醇的水平。如果注射后ACTH峰值比基础上升50%以上，血皮质醇上升25%为阳性反应。本试验垂体性皮质醇症者阳性，而异位ACTH综合征和肾上腺肿瘤者无反应。
　　2.3  影像学检查
　　2.3.1   131I标记胆固醇肾上腺皮质扫描  肾上腺增生者碘标记胆固醇在双侧凝集，若为肿瘤，则肿瘤侧高密度浓集，另一侧不显影。有学者发现，实验室检测无功能的肿瘤，若碘标记胆固醇扫描有浓集则提示为有功能，应考虑手术切除肿瘤。
　　2.3.2  超声检查  为目前首选的检查，具有简便、无创、价廉、可重复进行等优点。可清晰显示肿瘤大小、周围界限、有无侵犯邻近脏器、有无腔静脉瘤栓等，也可了解双侧肾上腺体积大小和有无结节。超声的诊断正确率达87%，假阴性率12%。
　　2.3.3  CT和MRI  CT和MRI通常用于定位诊断。肾上腺增生的CT表现为肾上腺内外支的弥漫性增厚和拉长，10%-20%皮质结节增生表现为双侧肾上腺的多发性结节。肾上腺腺瘤则表现为界限清晰、质地均匀、直径<2cm的圆形实质肿块，常伴对侧肾上腺萎缩。头颅CT薄层切面加造影剂增强常可发现较小的垂体腺瘤。肾上腺皮质癌引起的皮质醇症，男女比例无明显差异，可发生于任何年龄。CT常显示形态不规则的肿瘤，内部有坏死或钙化，不规则增强，有的可出现转移灶。MRI对肾上腺病变的检出与CT相似，但对垂体微腺瘤的检出率高于CT。
　　2.3.4  18F氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像(18Ffluorodeoxyglucose positron emission tomography, 18FFDG PET)  应用FDG作示踪剂对患者行全身显像，依据原发或转移病灶对FDG的摄取率来判断肿瘤的性质，进行分期，并判断肿瘤来源。PET在鉴别恶性肿瘤患者肾上腺肿块的良恶性准确率达92.2%[5]，阴性预测率为100%。与穿刺活检相比具有无创、实用和准确的优点[67]，对转移病灶的灵敏度、特异度和准确度分别为100%、80%和93.9%，对恶性肾上腺肿瘤的定性判断的灵敏度、特异度和准确度分别为100%、94%和96%[8]。
　　3  皮质醇症的鉴别诊断
　　3.1  单纯性肥胖  有一部分单纯性肥胖者也可出现高血压、糖耐量降低、性功能减退、月经紊乱、皮肤痤疮、多毛以及尿17-OH排泄量高于正常等与皮质醇症相似的表现，但这些患者脂肪分布均匀，无皮肤菲薄和多血质改变，紫纹较细且多为白色或浅红色。血皮质醇不高，LDDST大多能抑制，影像学检查无骨质疏松、无蝶鞍扩大、双侧肾上腺无异常发现。
　　3.2  2型糖尿病性肥胖  患者可出现肥胖、高血压等症状，糖耐量降低、24h 17-OH增高，易与皮质醇症混淆。但2型糖尿病肥胖者的脂肪分布均匀，非向心性，血皮质醇和24h尿UFC不增高，是鉴别的要点。
　　3.3  医源性皮质醇症  因治疗患有的全身或局部病变而长期、大量服用或外用合成的糖皮质激素、ACTH类似物、甘草、甜素等药物，引起皮质激素结合蛋白升高，使患者体形呈库欣综合征样[9]。但仔细询问病史应不难鉴别，且停药后库欣综合征会逐步消失。
　　3.4  异位ACTH综合征  临床上较少见，男性多于女性。有明显的高血压、低钾性碱中毒和严重水肿，肌萎缩无力，皮肤色素沉着明显。由于血ACTH明显增高，ACTH的刺激使双侧肾上腺皮质产生弥漫性或结节性增生。但患者无典型的向心性肥胖、多血质、紫纹、 痤疮、糖尿病倾向等。HDDST不能抑制血和尿的皮质醇，而肾上腺皮质增生者的血和尿的皮质醇可被HDDST抑制。
　　4  皮质醇症的治疗
　　皮质醇症治疗的目标为：①将每天皮质醇分泌量降至正常范围；②切除任何有害健康的肿瘤；③不产生永久性内分泌缺陷；④避免长期激素替代。
　　4.1  手术治疗
　　4.1.1  术前准备  由于长期高皮质醇血症造成机体新陈代谢、免疫功能和水电解质的失衡和一系列的病理改变，因此，术前应有效纠正糖皮质激素过量分泌所致的损害，调整机体内环境的恒定。术前准备主要有以下方面：①改善心脏功能：皮质激素引起体内水钠潴留、高血容量和高血压等，加重了患者心脏负担，造成心肌损害，损害的程度与病程呈正相关。术前应对心脏代偿功能确切评估，及时应用有效降压药物，拮抗糖皮质激素，保钾利尿，缩减血容量，减少心脏负荷，改善营养，以改善心脏的代偿功能。②有效控制糖代谢异常：术前采取严格饮食控制、应用降糖药物等措施，将血糖控制在正常范围，有效减少术后并发症。③预防感染：高皮质醇血症使机体免疫力低下，组织愈合能力差，术后易发生感染。因此，术前1-2d应常规预防应用广谱抗生素。对体内存在的感染灶必须彻底治愈后才能行肾上腺手术。④纠正水、电解质紊乱：肾上腺皮质腺癌或异位ACTH综合征患者可出现明显低钾血症、低钾性重症肌无力和碱中毒，还可能伴有钙、磷代谢障碍。术前应予纠正低钾、碱中毒、电解质失调和酸碱失衡。⑤补充皮质激素：双侧肾上腺手术(腺体切除或腺瘤摘除术)、单侧巨大腺瘤或皮质癌切除后，不可避免地出现短暂或永久的肾上腺皮质功能减退和不足。因此，应从术前1d开始补充糖皮质激素，视情况维持到术后2周。
　　4.1.2  肾上腺皮质增生
　　4.1.2.1  克兴氏综合征  即由垂体微腺瘤引起的双侧肾上腺皮质增生，必须作明确的定位后，行经额、颞和经鼻蝶窦径路的垂体肿瘤切除术。成功率可达90%以上，且多数患者可保留垂体内分泌功能。
　　4.1.2.2  异位ACTH综合征  由于大多数异位ACTH综合征患者为晚期肿瘤，而且皮质醇症都很严重，因此治疗比较困难。切除原发肿瘤是最理想的治疗选择，但能行治愈性切除的只有少数良性肿瘤，如支气管类癌。对残余或转移肿瘤，首选治疗应是肾上腺抑制剂，如果无效，再考虑双侧肾上腺切除术。
　　4.1.2.3  双侧肾上腺增生  对垂体肿瘤不能切除、放射或药物治疗不能控制皮质醇的分泌者，异位ACTH综合征用肾上腺抑制剂无效而皮质醇增多可危及生命者，有指征行双侧肾上腺全切除术，术后激素终生替代。双侧同时手术时，可取双侧延伸的肋缘下切口；对增生腺体大、可疑有小腺瘤或结节状增生的一侧先行探查，病理证实后再行另一侧手术。
　　4.1.3  肾上腺腺瘤  术前定位明确者经腰部10或11肋间切口，术前定位不明确者可经腹切口行双侧肾上腺探查。腺瘤大多有包膜，容易分离，可完整摘除。如周界不清，可行同侧肾上腺切除术。目前，大多数肾上腺腺瘤可经腹或经后腹腔途径的腹腔镜下手术。腹腔镜手术具有创伤小、出血少、显露清晰、并发症低、恢复快等优点，并逐步替代开放手术而成为肾上腺手术的金标准，但肾上腺原发肿瘤巨大、转移性肿瘤、有黏连浸润的肿瘤仍需开放手术。
　　4.1.4  肾上腺皮质腺癌  对瘤体较小、边界清晰者，可经腰背切口。瘤体较大、周界不清或有浸润者，可取胸腹联合切口或单侧肋缘下弧形切口，手术显露好，可作肿瘤、肾上腺、同侧淋巴结一并切除。对侵犯肾脏、下腔静脉壁或腔静脉有瘤栓者，应作同侧肾切除、腔静脉壁的部分切除和腔静脉瘤栓取出术[10]。
　　4.1.5  术后处理  肾上腺手术后处理包括以下方面：①术后即期注意生命体征的观察，尤其是呼吸、循环系统的监护。②注意肾上腺危象，应及时加大皮质激素的用量，并预备好各种抢救措施。③补充营养，预防感染，确保切口的愈合。④补充激素：单侧肾上腺切除者术中给予氢化可的松100mg静脉滴注，术后维持1-2d。若对侧肾上腺萎缩者，则在补充皮质激素的同时应用促肾上腺皮质激素。一侧全切另一侧部分切除者，应用氢化可的松从300mg/d 逐步减量，一周后改为口服强的松，25mg/d，逐步减量到12.5mg/d，视情况维持2-3周[9]。双侧肾上腺全切除者需终生服用皮质激素。肾上腺皮质腺瘤或腺癌引起的库欣综合征患者，对侧肾上腺皮质常存在严重萎缩，需用激素替代和间歇ACTH刺激治疗，激素的替代需长达19-24个月，个别患者甚至需终生替代治疗[4]。
　　4.2  药物治疗  药物治疗适应于衰弱或新近心肌梗塞不能手术者，垂体、异位ACTH肿瘤或肾上腺肿瘤未能成功切除者。
　　4.2.1  皮质醇分泌阻断剂  酮康唑(ketoconazole)，0.2g，每日3次，口服。副作用为肾上腺皮质功能不足、肝功能异常和肝脏毒性反应；美替拉酮(metyrapone)，每日1-2g，分4次口服；氨鲁米特(aminoglutethimide)，0.25g，每日3次口服；米托坦(mitotane，OPDDD)，2-3g，每日3次，口服，约70%患者减低皮质醇分泌，35%患者肿瘤体积缩小。80%患者发生副作用，包括恶心、呕吐、腹泻、抑郁和嗜睡。
　　4.2.2  ACTH抑制剂  赛庚定(cyproheptadine)，为5羟色胺受体拮抗剂，能抑制下丘脑CRF释放而减少ACTH的分泌，8mg，每日3次，口服，连续6个月以上。不良反应有嗜睡、口干、恶心、眩晕等，大剂量时可出现精神错乱和共济失调；甲磺酸溴隐亭(bromocriptine mesylate)，为多巴胺受体激动剂，大剂量能抑制CRFACTH分泌，5-10mg，每日3-4次口服。不良反应有口干、恶心、呕吐、便秘、头晕、体位性低血压、失眠、小血管痉挛等。